e-mail: tata2504@yandex.ru

Резюме.
В основе развития хронической ишемии мозга лежат хроническая гипоксия, нейрогенное воспаление, оксидантный стресс. В отсутствии патогенетической терапии ХИМ приводит к развитию инвалидизации вследствие нарастающего когнитивного дефицита вплоть до деменции. Патогенетическая терапия ХИМ должна обязательно включать применение препаратов из группы нейропротекторов, антигипоксантов с возможностями разнонаправленного действия. В статье представлены схемы лечения ХИМ препаратами МексиВ 6, Винпотропил и Холитилин.

Ключевые слова: хроническая ишемия головного мозга, Винпотропил, холина альфосцерат, Холитилин, пиридоксин, этилметил-гидроксипиридина сукцинат, МексиВ 6.

Complex application of Vinpotropile and MexiВ 6, Cholitiline in chronic cerebral ischemia

Popova T.E. FGAOU VO “North-Eastern Federal University named after M.K. Ammosov”, Yakutsk

e-mail: tata2504@yandex.ru

Summary.
At the heart of the development of chronic cerebral ischemia are chronic hypoxia, neurogenic inflammation, oxidative stress. In the absence of pathogenetic therapy, CHM leads to the development of disability due to the increasing cognitive deficit up to dementia. Pathogenetic therapy CHEM must necessarily include the use of drugs from the group of neuroprotectors, antihypoxants with the potential for multidirectional action. The article presents schemes for the treatment of chemotherapy with drugs MexiВ 6, Vinpotropile and Cholitiline.

Key words: chronic cerebral ischemia, Vinpotropile, choline alphoscerate, Cholitiline, pyridoxine, ethylmethylhydroxypyridine succinate, MexiB 6.

Хроническая ишемия мозга (ХИМ, I 67) – особая разновидность сосудистой церебральной патологии, обусловленная медленно прогрессирующим диффузным нарушением кровоснабжения головного мозга с постепенно нарастающими разнообразными дефектами его функционирования. Этиология ХИМ предопределяет патогенез патологического состояния, в основе которого лежит хроническая гипоксия, нейрогенное воспаление, оксидантный стресс. Для поддержания клеточного гомеостаза и энергетического обмена в мозге обычно требуется непрерывное снабжение кислородом (O₂). Известно, что гипоксия оказывает заметное влияние на контроль экспрессии белков, участвующих в широком спектре биологических процессов, начиная от энергетического метаболизма, эритропоэза, ангиогенеза, нейрогенеза до митохондриального обмена и аутофагии. Гипоксия головного мозга является основной причиной заболеваемости и смертности у людей, к клиническим проявлениям гипоксии относятся когнитивные, двигательные, речевые и другие нарушения. Кроме того, гипоксия, приводящая к уменьшению доставки О₂ в ткани мозга, предположительно вызывает нейродегенерацию как в моделях in vivo, так и in vitro [1-4].

В отсутствии патогенетической терапии ХИМ приводит к развитию инвалидизации вследствие нарастающего когнитивного дефицита вплоть до деменции. Заболеваемость сосудистой деменцией, по данным метаанализа Европейского исследования заболеваемости деменцией, составляет 17,6% от всех вариантов деменции [5].

В связи с этим патогенетическая терапия ХИМ должна обязательно включать применение препаратов из группы нейропротекторов, антигипоксантов. Учитывая то, что ХИМ чаще встречается у коморбидных пациентов старшей возрастной группы, то предпочтение должно отдаваться препаратам мультитаргетного действия во избежание полипрагмазии и снижения рисков нежелательных лекарственных явлений.

Этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС) является действующим началом ряда препаратов, в частности МексиВ 6. ЭМГПС включен в Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП) под кодом АТХ N07XX «Прочие препараты для лечения заболеваний нервной системы» [6].

Хемореактомное моделирование показало, что нейропротективное действие ЭМГПС реализуется через антагонистическое влияние на ацетилхолиновые и ГАМК-рецепторы, а также каннабиоидные рецепторы 2-го типа – СВ2. Было показано, что ЭМГПС является более сильным агонистом М3-мускариновых рецепторов ацетилхолина, что обусловливает стимуляцию путей выживания нейронов через каскад ERK1/2  и тормозит апоптоз нейронов [7]. Еще один путь нейропротективного действия ЭМГПС связан с активацией α4β2-никотиновых ацетилхолиновых рецепторов, опосредующих процессы пре- и постсинаптического возбуждения холинергических синапсов [8]. Потенциальное ингибирование молекулой ЭМГПС М4-мускариновых рецепторов ведет к стимулированию ГАМК-ергической трансмиссии [9, 10]. Большая нейтральность ЭМГПС по отношению к серотониновым рецепторам обусловливает отсутствие влияний на колебания настроения (в том числе депрессивные состояния, тревожность и др.). ЭМГПС может более эффективно активировать СВ2-рецептор, что позволяет рекомендовать применение препарата в комплексном лечении нейропатической боли. Кроме того, ЭМГПС обладает противовспалительным, противосудорожным, гипогликемическим действием [10, 11].

Доказан синергизм ЭМГПС, магния и пиридоксина в осуществлении синаптической передачи сигнала, ГАМКергического и антиоксидантного эффектов [12, 13].

Апробированная и доказавшая свою эффективность схема лечения ХИМ препаратом МексиВ 6 заключается в постепенном увеличении суточной дозировки от одной-двух таблеток одно- или двукратно до трехкратного приема в течение 2-8 недель, позволяющего достичь максимальный терапевтический эффект. Максимальная суточная доза ЭМГПС составляет 750 мг, пиридоксина – 60 мг. У коморбидных пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями МексиВ 6 может быть препаратом выбора за счет влияния на патогенез хронического ишемического процесса и коррекцию часто встречающегося дефицита магния и витамина В6, повышая эффективность лечения больных с хронической ишемией мозга и снижая риск сердечно-сосудистых осложнений [13].

Следует помнить, что недостаточная обеспеченность пациентов пиридоксином и магнием снижает чувствительность к терапии препаратами ЭМГПС, уменьшает период ремиссии при цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваниях, повышает риск фибриляции предсердий, аритмии типа «пируэт», тромбозов, внезапной смерти (эти риски многократно возрастают при гипергомоцистеинемии, а также на фоне применения фуросемида, тиазидных диуретиков, фторхинолонов, гентамицина, макролидов) [14].

Винпотропил представляет собой комбинацию двух компонентов в фиксированных дозах: Винпотропил 5/400 капсулы содержит винпоцетина 5 мг и пирацетама 400 мг, Винпотропил 10/800, покрытые оболочкой, – винпоцетина 10 мг и пирацетама 800 мг. Механизм действия препарата Винпотропил обусловлен благоприятным воздействием на кровообращение в головном мозге, улучшающим память и работоспособность [15]. Винпотропил оказывает комплексное патогенетическое влияние на факторы развития сосудистых когнитивных нарушений, снижая вязкость крови, улучшая кровоснабжение ишемизированных участков головного мозга, снижая резистентность сосудов головного мозга, повышая энергетический обмен клеток мозга посредством стимуляции активности митохондрий. Улучшение памяти и других когнитивных функций объясняется антиоксидантным, метаболическим и нейропротекторным эффектами препарата [13, 16]. Эффективность препарата доказана в исследовании, проведенном в клинике нервных болезней им.  А.Я. Кожевникова ММА им.  И.М.  Сеченова, городской клинической больницы № 20 и Научно-исследовательского института неврологии РАМН.  В открытое и несравнительное исследование было включено 60 пациентов с диагнозом ДЭ I или II стадии, средний возраст составил 62,4 ± 8,4 года. У всех пациентов наблюдались недементные когнитивные нарушения (легкие или умеренные, полифункционального типа). Суточная доза Винпотропила 5/400 составила 30 мг винпоцетина и 2400 мг пирацетама. На фоне лечения было отмечено достоверное увеличение объема оперативной памяти и беглости речи, было получено статистически и клинически значимое увеличение объема слухоречевой памяти, достоверно увеличились скорость реакции и способность концентрации внимания [17]. В другом исследовании Винпотропил использовали в лечении пациентов в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта. Пациенты были разделены на 3 группы: 1-я группа принимала Винпотропил 5/400 по две капсулы три раза в день на протяжении трех недель; вторая группа – пирацетам 1600 мг/сут, 3-я группа – винпоцетин 30 мг/сут и пирацетам 1600 мг/сут перорально. В группе пациентов, принимавших Винпотропил, отмечался значительный регресс субъективных жалоб, а также в тесте на запоминание улучшилось воспроизведение при немедленном повторном воспроизведении  на  27–53%,  при отсроченном (через 60 минут) воспроизведении улучшение составило 116% по сравнению с исходным уровнем [18].

При хронической ишемии головного мозга разработана схема комбинированного лечения: Винпотропил по одной таблетке три раза в день и МексиВ 6 по одной таблетке три раза в день, которая позволяет быстрее достичь улучшения самочувствия, работоспособности, памяти, вестибулярных функций [13, 19]. Такой взаимоусиливающий эффект комбинированной терапии можно объяснить тем, что МексиВ 6 повышает ответ на применение антигипертензивных и сосудорасширяющих препаратов через воздействие на функции эндотелия, нормализацию сосудистой реактивности, а Винпотропил, в свою очередь, является вазодилататором [13-15].

У холина альфосцерата (Холитилин) доказан нейротрофический и нейропротективный эффект в отношении когнитивных нарушений, не достигающих степени деменции. Холина альфосцерат является донатором холина – предшественника ацетилхолина, важнейшего для когнитивных функций нейромедиатора, и глицерофосфата – компонента нейрональной мембраны. Препарат оказывает дозозависимое холиномиметические действие, стимулируя выделение ацетилхолина из пресинаптической щели и способствуя восполнению ацетилхолинергического дефицита в головном мозге, непосредственно связан с синтезом некоторых гормонов и ростовых факторов, в частности, гормона роста [20]. Холитилин может применяться как в монотерапии, так и в комбинации с другими лекарственными средствами при наличии у пациента с ХИМ когнитивных нарушений. Рекомендуется начинать с парентерального введения препарата (по 1000 мг в сутки внутримышечно или внутривенно) на протяжении 2–3 недель с последующим пероральным приемом по 1200–1600 мг в сутки сроком до 6 месяцев [21].

Таким образом, патогенетическая терапия ХИМ с применением препаратов с мультитаргетным действием, включающим нейропротективный, антиоксидантный, вазоактивный, противовоспалительный эффекты, позволяет уменьшать выраженность когнитивных нарушений и снижать риски побочных эффектов. 

Список литературы

1. Jha NK, Jha SK, Sharma R  et al. Hypoxia-Induced Signaling Activation in eurodegenerative Diseases: Targets for New Therapeutic Strategies. J Alzheimers Dis. 2018; 62(1): 15-38. doi: 10.3233/JAD-170589.

2. Urushihata T, Takuwa H, Seki C et al. Water Diffusion in the Brain of Chronic Hypoperfusion Model Mice: A Study Considering the Effect of Blood Flow. Magn Reson Med Sci. 2018; Feb 13: 1-7. doi: 10.2463/mrms.mp.2017-0149.

3. Shekhar S, Liu R, Travis OK et al.   Cerebral Autoregulation in Hypertension and Ischemic Stroke: A Mini Review. J Pharm Sci Exp Pharmacol. 2017; 2017(1): 21-27.

4. Acosta SA1, Mashkouri S1, Nwokoye D1, Lee JY1, Borlongan CV1. Chronic inflammation and apoptosis propagate in ischemic cerebellum and heart of non-human primates. Oncotarget. 2017; 8 (61): 102820-102834. doi: 10.18632/oncotarget.18330.

5. Fratiglioni L, Launer LJ, Andersen K et al. Incidence of dementia and major subtypes in Europe: A collaborative study of population-based cohorts. Neurologic Diseases in the Elderly Research Group. Neurology. 2000; 54(11 Suppl 5): 10-15.

6. Об утверждении перечней жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов для медицинского применения на 2016 год. Распоряжение от 26 декабря 2015 года №2724-р. [On approval of the list of vital and essential medicinal products for medical use by 2016. The order from December 26, 2015 No. 2724-p]. http://government.ru/docs/21361/.

7. Olianas MC, Dedoni S, Onali P. Protection from interferon-beta-induced neuronal apoptosis through stimulation of muscarinic acetylcholine receptors coupled to ERK1/2 activation. Br J Pharmacol. 2016 Oct;173 (19): 2910-28. doi:10.1111/bph.13570. Epub 2016 Aug 26.

8. Lin NH, Gunn DE, Ryther KB, et al. Structure-activity studies on 2-methyl-3-(2(S)-pyrrolidinylmethoxy) pyridine (ABT-089): an orally bioavailable 3-pyridyl ether nicotinic acetylcholine receptor ligand with cognitionenhancing properties. J Med Chem.1997 Jan 31;40(3):385-90.

9. Nakamura M, Jang IS. Muscarinic M4 receptors regulate GABAergic transmission in rat tuberomammillary nucleus neurons. Neuropharmacology. 2012 Nov; 63(6): 936-44. doi:10.1016/j.neuropharm.2012.07.007. Epub 2012 Jul 22.

10. Громова ОА, Торшин ИЮ, Федотова ЛЭ, Громов АН. Хемореактомный анализ сукцината этилметилгидроксипиридина. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016; 8(3): 53–60.

11. Gaikwad AB, Viswanad B, Ramarao P. PPAR gamma agonists partially restores hyperglycemia induced aggravation of vascular dysfunction to angiotensin II in thoracic aorta isolated from rats with insulin resistance. Pharmacol Res.2007; 55(5): 400-7.

12. Громова ОА, Торшин ИЮ, Калачева АГ и др. Тройственный синергизм этилметилгидроксипиридина сукцината, магния и витамина В6: молекулярные механизмы. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2017; 9(1): 42–49.

13. Старчина ЮА, Захаров ВВ. Недементные когнитивные нарушения: роль нейрометаболической терапии. Эффективная фармакотерапия. 2017; 31: 8-18.

14. Громова ОА, Торшин ИЮ, Калачева АГ и др. МексиВ 6 как результат фортификации этилметилгидроксипиридина сукцината магнием и пиридоксином: протеомные эффекты. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016; 8(4): 38–44.

15. Захаров ВВ, Локшина АБ, Стаховская АВ и др. Опыт применения комбинированного препарата Винпотропил на ранних стадиях дисциркуляторной энцефалопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007; 107(9): 76–78.

16. Лагунин А.А. Отчет по синергичному действию винпоцетина и пирацетама в составе комбинированного препарата Винпотропил (Канонфарма продакшн, Россия).

17. Захаров В., Локшина АБ. Сосудистые когнитивные нарушения и инсульт. Эффективная фармакотерапия. 2016; 25: 14-20.

18. Кузнецов А.Н., Даминов В.Д. Применение Винпотропила в восстановительном лечении больных, перенесших церебральный инсульт. Журнал неврологии и психи-атрии им. С.С. Корсакова. 2007; 107 (S21): 52–56/

19. Котова О.В. Дисциркуляторная энцефалопатия: новые возможности комбинированной терапии. Эффективная фармакотерапия. 2013; 32 (3): 64–70.

20. Tayebati SK, Di Tullio MA, Tomassoni D, Amenta F. Neuroprotective effect of treatment with galantamine and choline alphoscerate on brain microanatomy in spontaneously hypertensive rats. J. Neurol. Sci. 2009; 283 (1-2): 187–194.

21. Камчатнов ПР, Евзельман МА, Морозова ЮА. Возможности комбинированной терапии пациентов с хроническими расстройствами мозгового кровообращения. Поликлиника. 2017; (2): 73-78.