Резюме
Хронические расстройства мозгового кровообращения (ХРМК) – гетерогенная по механизмам своего развития  группа синдромов, проявляющаяся когнитивными, эмоциональными нарушениями, относительно реже -  двигательными и сенсорными неврологическими сипмтомами. Профилактика ХРМК включает контроль артериального давления и гликемии, применение антитромбоцитарных препаратов и пр., однако, эффективность таких мероприятий невысока в случае уже сформировавшегося дефекта. Рассматриваются возможности  медикаментозной и нелекарственной терапии пациентов  с ХРМК. Приведены сведения о возможности   применении препарата Винпотропил у данного контингента больных.
Ключевые слова: хроническая ишемия головного мозга, дисциркуляторная энцефалопатия, когнитивные нарушения, когнитивный резерв, пирацетам, винпоцетин, винпотропил

Расстройства мозгового кровообращения являются одной из основных причин летальности и стойкой инвалидизации. Традиционно выделяют острые нарушения мозгового кровообращения (инсульт, транзиторная ишемическая атака) и хронические расстройства мозгового кровообращения (ХРМК). ХРМК в медицинской литературе  рассматриваются как дисциркуляторная энцефалопатия, ангиоэнцефалопатия, цереброваскулярная недостаточность   и пр. В настоящее время, в соответствии с Международной классификацией болезней 10 пересмотра, с целью унификации диагностического и статистического инструментария для описания указанной группы состояний используется термин «хроническая ишемия головного мозга». Применение данного термина способно обеспечить более точный сбор эпидемиологических данных о ХРМК. Следует, однако, отметить, что указанная классификация предусматривает возможность  формулировки и кодирования  диагноза как в соответствии с особенностями поражения сосудистого русла (I 65 - закупорка и стеноз прецеребральных артерий,  не приводящие к инфаркту мозга;  I 66 - закупорка и стеноз церебральных артерий, не приводящие к инфаркту  мозга; I 67.2 церебральный атеросклероз), так на основании выделения ведущего клинического синдрома  (I 67.3 – прогрессирующая сосудистая лейкоэнцефалопатия - болезнь Бинсвангера; F 01.0 - сосудистая деменция с острым началом, F - 01.1 мультиинфарктная деменция, F 01.2 -  подкорковая сосудистая деменция). Вероятно, с учетом новых сведений, классификация ХРМК и связанных с ними синдромов будет изложена в уточненной редакции в Международной классификации болезней 10 пересмотра.

Далеко не всегда возможно  провести четкую грань между острыми и  хроническими ишемическими поражениями головного мозга на основании анализа исключительно клинических данных. В этой связи интерес представляют асимптомные (молчаливые) инфаркты головного мозга, которые, не проявляясь клинически синдромом его очагового поражения, с течением времени приводят к нарастанию неврологического дефицита и формированию когнитивных нарушений  [1].

Наиболее эффективным способом решения проблемы цереброваскулярных заболевания является их предупреждение за счет воздействия на модифицируемые факторы сердечно-сосудистого риска [2, 3]. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали  высокую эффективность  такого подхода, включающего широкое применение, при наличии показаний, антигипертензивных, антитромбоцитарных препаратов, контроль гликемии мер [4]. Вместе с тем, в том случае, если заболевание уже дебютировало, имеет место ишемическое поражение   мозгового  вещества и соответствующий ему неврологический и когнитивный дефицит, профилактические мероприятия способны замедлить прогрессирование патологического процесса в головном мозге, однако  не в состоянии обеспечить восстановление уже нарушенных функций. В связи с этим требуется поиск новых путей для замедления прогрессирования ХРМК и связанного с ними неврологических нарушений. В этой связи большой интерес представляют препараты, увеличивающие церебральную перфузию, оказывающие нейропротективное и нейротрофическое действие, восполняющие дефицит нейротрансмиттеров, стимулирующие процессы синаптогенеза. Необходимо подчеркнуть, что применение таких препаратов ни в коей мере не может подменять контроль уровня артериального давления, гликемии, назначение антиагрегантов или статинов. Превентивным действием в отношении прогрессирования поражения сосудистого русла головного мозга (так же как и поражения сосудов других органов) эти препараты не обладают, что требует их применения в комбинации с другими лекарственными препаратами.

Несмотря на имеющиеся данные об эффективности профилактических и лечебных мероприятий у пациентов с ХРМК, о понимании врачебным сообществом необходимости их реализации, существует ряд препятствий на пути их внедрения в повседневную клиническую практику. Серьезной проблемой остается низкая приверженность пациентов  к выполнению врачебных рекомендаций и поведению адекватной терапии. Причины неготовности значительной части больных следовать советам лечащего врача разнообразны и включают недостаточную осведомленность о цели приема лекарственных препаратов, опасения (как обоснованные, так и ложные) развития побочных эффектов и формирования лекарственной зависимости, высокая стоимость терапии и пр. Проведенное исследование продемонстрировало низкую информированность  населения о факторах риска развития  цереброваскулярных заболеваний, в частности, инсульта, обусловливающую непонимание целей лекарственного лечения  [5]. Фактором, снижающим приверженность к проведению лекарственной терапии, является необходимость одновременного приема нескольких препаратов. Прием нескольких лекарственных форм (таблетки, капсулы) способен вызвать у пациента страх перед развитием  передозировки и осложнений терапии. Вполне резонно ожидать, что применение комбинированной терапии способно устранить этот фактор снижения готовности пациента принимать лекарственные препараты. На сегодняшний  день получены сведения о том, что применение комбинированных лекарственных форм обладает высокой эффективностью, в частности, при лечении пациентов с заболеваниями органов кровообращения [6].

Комбинированным препаратом, применяемым при лечении пациентов с ХРМК, является Винпотропил.  Фармакологические эффекты данного препарата изучаются на протяжении нескольких десятилетий, вследствие чего на смену представлению о том, что основой эффект препарата – вазодилатация, обусловленная ингибированием фосфодиестеразы-1, пришло понимание существования многочисленных эффектов, которые он оказывает на метаболизм нервной ткани [7]. Увеличение объема мозгового кровотока в ответ на введение терапевтических доз винпоцетина хорошо известно и подтверждено в настоящее время методами ультразвуковой допплерографии и эмиссионной позитронной томографии [8]. Вместе с тем, в условиях эксперимента было установлено его положительное  влияние на концентрацию  ростовых факторов в нервной  ткани, способность угнетения воспалительной реакции, замедление процессов нейродегенерации,  предупреждение процессов ремоделирования сосудистого русла, а также способность вызывать ряд других эффектов, способных улучшить переносимость ишемии нейронами  [9, 10]. Несомненный интерес представляют результаты исследования, показавшего способность винпоцетина уменьшать выраженность когнитивных нарушений у мышей, индуцированных применением скополамина  [11].
Следует отметить, что не все эффекты, продемонстрированные винпоцетином в условиях эксперимента, оказалось возможным  воспроизвести в клинической практике, что может  быть обусловлено различными дозами препарата, применяемыми у животного и у пациента, особенностями видовой чувствительности к ишемии и гипоксии и вводимому лекарственному препарату, другими факторами. Вместе с тем, результаты  клинического изучения препарата позволили установить целый ряд положительных   эффектов, которые он способен оказывать у больного. Вероятно, дальнейшие исследования  позволят расширить представления о механизмах действия винпоцетина и сформулировать более точные показания для его применения.

Другой компонент Винпотропила – пирацетам, также на протяжении нескольких десятилетий широко применяется для лечения пациентов с заболеваниями центральной нервной системы. Основными эффектами, оказываемыми пирацатамом, считаются нормализация баланса  тормозных и активирующих нейромедиаторов в веществе головного мозга и восстановление энергетического метаболизма нейронов.  В настоящее время установлены новые фармакологические эффекты препарата, в частности, его способность уменьшать выраженность митохондриальной дисфункции и связанных с ней избыточного образования свободных радикалов и нарушения функции нейронов [12]. Считается, что  именно митохондриальная дисфункция, нарастающая с возрастом, при накоплении бета-амилоида, лежит в основе нарушения пластичности нервной системы, приводя к развитию когнитивного дефицита, в частности, при болезни Альцгеймера   [13].

Накоплен значительный материал, полученный в серии клинических исследований, свидетельствующий об определенной эффективности пирацетама у пациентов с когнитивными нарушениями. Следует отметить, что различный дизайн исследований (разный возраст включенных в них пациентов, различные сроки лечения и суточные дозы препарата, неоднородная исходная тяжесть состояния и пр.).  В целом, итоги целого ряда клинических исследований  оказались способными продемонстрировать положительный  эффект препарата на состояние когнитивных функций у пациентов  с додементными расстройствами  [14, 15]. Имеющиеся данные не дают веских оснований рассматривать пирацетам в качестве средства для монотерапии пациентов с когнитивными нарушениями, вместе с тем, они позволяют рекомендовать его применение в составе в комплексной терапии  таких пациентов, для назначения больным, перенесшим ишемическое поражение мозгового вещества, в частности, оперативное лечение с использованием искусственного кровообращения  [16].
Кроме того, как свидетельствуют данные метаанализа результатов серии исследований, применение пирацетама оказывает определенный эффект в виде более быстрого восстановления речевых функций, в первую очередь – письменной речи, у пациентов, перенесших инсульт  [17]. Ранее было установлено, что более эффективным является лечение с одновременным применением медикаментозной терапии  (пирацетам) и логопедических занятий. Интерес также представляет тот факт, что одновременное применение мощного вертиголитика и пирацетама у пациентов с эпизодическим системным головокружением оказывает более выраженный эффект по сравнению с монотерапией  бетагистином  [18]. Эти данные, полученные в результате достаточно обширного исследования  OSVaLD (включено 2272 пациента) расширяют возможности  применения пирацетама, в частности, у пациентов с ХРМК с преимущественной ишемией задних отделов головного мозга.

Адекватные дозировки компонентов винпотропила, фармакологические эффекты которых хорошо дополняют друг друга, способствуют крайне редкому развитию нежелательных эффектов в ходе лечения и позволяют применять препарат в широком диапазоне дозировок. На сегодняшний день накоплен достаточный клинический опыт применения Винпотропила  у пациентов с различными формами  ХРМК.
За счет комбинированного состава Винпотропил оказывает комплексное патогенетическое влияние на факторы развития сосудистых когнитивных нарушений. Его комплексное действие проявляется в снижении вязкости крови,  улучшении кровоснабжения ишемизированных участков головного мозга, снижении резистентности сосудов головного мозга, улучшении энергетического обмена клеток мозга посредством стимуляции активности митохондрий, антиоксидантном, метаболическом и нейропротекторном эффекте, что способствует улучшению памяти и других когнитивных функций [19]. Анализ особенностей метаболизма винпоцетина и пирацетама в составе Винпотропила не выявил возможных отрицательных взаимодействий на уровне ферментов лекарственного метаболизма, что свидетельствует о безопасности использования Винпотропила с этой точки зрения. Применение Винпотропила после еды обеспечивает наилучшие условия для биодоступности входящих в него компонентов, исключает неправильное использование препаратов, которое может происходить при комбинированной терапии монопрепаратами, когда пациент использует отдельные препараты в разное время [19].

В ходе одного из исследований, посвященного изучению эффективности  Винпотропила, 60 пациентов с дисциркуляторной энцефалопатией I—II ст. в возрасте от 47 до 80 лет получали препарат по 2 капсулы 3 раза в день на протяжении 8 нед. [20]. Наряду  с Винпотропилом, в соответствии с имеющимися показаниями, пациенты принимали препараты ацетилсалициловой кислоты, антигипертензивные и антиангинальные средства. Клинически пациенты характеризовались наличием сочетания легких/умеренных когнитивных нарушений, астенических расстройств и рассеянной мелкоочаговой симптоматики. Причиной ХРМК у больных  явились артериальная гипертензия, обусловившая развития микроангиопатии, и атеросклеротическое поражение магистральных артерий головы и интракраниальных артерий. После проведенного курса лечения в соответствии с результатами нейропсихологического тестирования было отмечено достоверное увеличение объема оперативной памяти, беглости речи, объема слухо-речевой памяти, скорости реакции и способности к концентрации внимания. Характерным оказалось улучшение выполнения тестов на литеральные и семантические ассоциации (на 12-18%), повторение цифр в прямом и обратном порядке (на 14%), снижение количества ошибок при выполнении пробы Шульте (на 14%). Нежелательные эффекты применения винпотропила в виде головной боли, несистемного головокружения, тошноты, эмоционального возбуждения или сонливости были выражены незначительно и не требовали прекращения лечения или изменения режима приема препарата. Изменений показателей витальных функций на фоне проводимой терапии отмечено не было.

В соответствии с целями другого исследования, имевшего дизайн открытого несравнительного, пациенты с начальными формами сосудистого поражения головного мозга на протяжении 14 дней получали Винпотропил по 1 капсуле 3 раза в день [21]. Несмотря на столь короткий курс терапии, авторы смогли зарегистрировать значимую положительную тенденцию нормализации когнитивных функций, устранению рассеянной неврологической симптоматики, нормализации исходно повышенного тонуса церебральных артерий. Не вызывает сомнения, что  целью проведения столь краткого исследования явилось установление способности препарата оказывать положительный  эффект, а не попытка за короткий срок устранить имеющиеся когнитивные нарушения. По сути дела, назначение препарата носило «зондовый» характер, и регистрация положительного эффекта являлась поводом для обсуждения возможности  проведения последующей терапии с его назначением.

Еще одно исследование было посвящено изучению возможности применения Винпотропила в комплексном восстановительном лечении больных, перенесших ишемический инсульт [22]. В соответствии с поставленными  задачами, авторы наблюдали 90 больных в возрасте от 42 до 70 лет в раннем восстановительном периоде ишемического инсульта (от 4 нед до 6 мес от развития заболевания). Пациенты основной группы (n=30) получали Винпотропил по 2 капсулы 3 раза в день на протяжении 3 нед. Были сформированы 3 группы сравнения, сопоставимые по демографическим показателям и выраженности неврологического дефицита. Пациенты первой из них получали только винпоцетин в дозе 30 мг в сутки, второй — только пирацетам по 1600 мг в сутки перорально и третьей — винпоцетин в дозе 30 мг в сутки и пирацетам по 1600 мг в сутки перорально. Одновременно всем больным проводился полномасштабный комплекс восстановительных мероприятий. Лечение Винпотропилом сопровождалось значительным регрессом субъективных жалоб в виде уменьшения выраженности головной боли, головокружения, снижения памяти и повышенной утомляемости, тогда как в группах сравнения регистрировавшаяся положительная динамика была существенно менее выражена. Терапия винпоцетином приводила к регрессу имевшихся расстройств внимания. Так, при выполнении теста запоминания 10 слов, оказалось, что применение Винпотропила было ассоциировано с улучшением воспроизведения при немедленном повторном воспроизведении на 27-53% . при отсроченном (через 60 мин) воспроизведении улучшение составило  116% по сравнению с исходных уровнем. Положительный эффект носил более выраженный характер по сравнению с пациентами группы сравнения. Значительным оказалось и положительное влияние Винпотропила на эмоциональное состояния пациентов: наибольшее снижение уровня тревоги по тесту Спилбергера выявлено в группе больных, получавших винпотропил, а показателей соматизации тревоги (ипохондрии) по тесту Шихана — в группах больных, получавших винпотропил и винпоцетин. Вероятно, уменьшение выраженности аффективных нарушений было обусловлено регрессом когнитивных расстройств, что было несомненно значимым для пациента.  

Вполне ожидаемым оказалось, что при исследовании показателей церебрального кровотока наиболее выраженная динамика имела место у больных, получавших Винпотропил. Положительный эффект заключался в статистически значимом нарастании пульсационного индекса в средней мозговой артерии и нормализации значений коэффициента реактивности кровотока в средней мозговой артерии в ответ на гиперкапнию. Умеренный вазодилатирующий эффект препарата и восстановление способности к ауорегуляции мозгового кровообращения, вероятно, в первую очередь, были обусловлены воздействием на фосфодиэстеразу-1 и устранением спазма мускулатуры сосудистой стенки. Подобный эффект винпоцетина, с которым связывают его клиническую эффективность  у больных с различными формами ХРМК, широко обсуждается в литературе  [23].

Учитывая высокую частоту развития микроангиопатии у пациентов с сахарным диабетом и обусловленный этим риск развития как истинного изолированного сосудистого поражения  головного мозга, так и инициацию нейродегенеративного процесса, несомненно интересными представляют исследования, посвященные возможности  применения Винпотропила у пациентов  с нарушениями углеводного обмена. Важность такого рода исследования диктуется и высокой частотой сочетания нейродегенеративного и ишемического поражения головного мозга у пациентов с когнитивными нарушениями. Так, было показано, что при назначении пациентов с сахарным диабетом и когнитивными нарушениями Винпотропила  (по 2 капс. 3 раза в сутки на протяжении 8 нед), наблюдался отчетливый положительный клинический эффект в виде улучшения когнитивных функций, нормализации психометрических параметров [24]. Учитывая, что  у пациентов имело место поражения  не только центральной, но и периферической нервной системы (диабетическая полинейропатия), включенным в исследования пациентам проводилось электронейромиографическое исследование. Результаты его позволили констатировать положительную динамику после проведенного лечения в виде увеличения скорости проведения импульса и увеличения амплитуды М-ответа. По мнению авторов исследования,  систематический курсовой прием Винпотропила не только как средство лечения уже сформировавшихся осложнений сахарного диабета, но и как способ их предупреждения при своевременном начале лечения.

При наблюдении за группой пациентов с ХРМК установлено, что к окончанию курса терапии Винпотропилом имел место достоверный прирост значений по стандартной краткой шкале оценки психического статуса шкале MMSE (в среднем на 1,9 баллов), при этом его значения приближались к показателям нормы [25]. Достоверное улучшение наблюдалось и при выполнении тестов на оценку состояния памяти, внимания, работоспособности (тесты Исаака, Зоззо). Проводимая терапия также сопровождалась улучшением настроения больных, о чем свидетельствовала достоверная положительная динамика по стандартному опроснику САН (самочувствие, активность, настроение).
Важными свойствами Винпотропила являются его хорошая переносимость и удобство дозирования. Однократный прием комбинированного препарата способствует повышению приверженности больного к продолжению лечения. Винпотропил выпускается в капсулах, содержащих  5 мг винпоцетин и 400 мг пирацетама, а также в таблетках, в которых содержание препаратов составляет соответственно 10 и 400 мг. Рекомендуемый курс приема - 3-6 мес. При необходимости  возможны повторные курсы применения Винпотропила, проведение который целесообразно при наличии положительного эффекта от первого курса лечения. Винпоропил хорошо переносится,  редко его применение связано с лекарственной несовместимостью и лекарственным взаимодействием, благодаря чему препарат может  назначаться в комбинации с другими препаратами. Таким образом, имеющиеся на сегодняшний день данные позволяют рассматривать применение Винпотропила в комплексном лечении больных с расстройствами мозгового кровообращения как целесообразное.

Следует отметить, что помимо применения лекарственных препаратов с разнонаправленными эффектами, большое значение при ведении пациентов  с ХРМК имеет немедикаментозное воздействие. Хорошо известна  роль дозированных физических нагрузок, коррекция диеты, отказ от курения и избыточного потребления алкоголя в качестве средств  предупреждения сердечно-сосудистых заболеваний. Вместе с тем, объектом нелекарственного воздействия может  являться когнитивная сфера человека, в конечном итоге, его головной мозг, при этом целью такого воздействия является стимуляция процессов нейропластичности и восстановление нарушенных функций или поддержание  их в относительно стабильном состоянии. Стимуляция процессов нейропластичности является мощным инструментом восстановления нарушенных функций нервной ткани. Реорганизация мозговой ткани осуществляется в основном за счет формирования новых отростков нейронов, активации процесса образования новых синапсов (синаптогенеза), потенцирования действия уже существующих синапсов.  В экспериментальных условиях многократно было убедительно показано, что у животных, перенесших повреждение головного мозга (травматическое, ишемическое и пр.) и пребывающих в так называемой обогащенной среде, обеспечивающей постоянный приток информации различной модальности, ведущих активный образ жизни, имеющих достаточный уровень двигательной активности, нарушенные неврологические функции восстанавливаются быстрее и полнее, чем у животных, пребывающих в условиях изоляции [26].

Результаты экспериментальных исследований были в последующем подтверждены клиническими наблюдениями – пребывание пациента с острым органическим поражением головного мозга в среде, богатой сенсорными воздействиями, способно оказаться одним из компонентом стратегии, обеспечивающей более полное восстановление нарушенных функций. В последующем аналогичные данные были получены и для пациентов с очаговым поражением головного мозга. В этой связи пациенты, их близкие, лица, обеспечивающие повседневный уход за больными, должны быть информированы о необходимости постоянной систематической немедикаментозной стимуляции пациента. Чем выше у больного уровень повседневной активности, тем выше вероятность более полного восстановления после перенесенного инсульта [27].

Активация механизмов нейропластичности исключительно важна для предупреждения когнитивных нарушений и у пациентов с ХРМК. Необходимо подчеркнуть, что наиболее естественными способами активации нейропластичности являются систематическая интеллектуальная и физическая нагрузки и использование возможностей когнитивного резерва индивидуума  [28]. Использование специальных тренингов способно  обеспечить большую сохранность когнитивных функций у пожилых, при этом клинический эффект сопровождается большей сохранностью мозговых структур, связанных с памятью, в частности, гиппокампа.

Убедительно  показано, что лица, длительно поддерживающие достаточный уровень умственных нагрузок, в частности, продолжающие трудовую деятельность, регулярно использующие два и более языка, участвующие в специальных тренингах характеризуются большей сохранностью когнитивных функций. Их поддержанию способствуют также систематические физические нагрузки. В результате 16-недельного исследования было показано, что ежедневная ходьба позволяет не только поддерживать удовлетворительное состояние когнитивных функций, но и приводит к улучшению выполнения ряда нейропсихологических тестов [29]. Более выраженный эффект оказывает сочетание умственных и физических нагрузок, обеспечение положительного эмоционального фона, наличие хобби, общение с животными и другие виды немедикаментозной стимуляции. Важно, однако, отметить, что максимальную эффективность от поведения немедикаментозных мероприятий следует ожидать у пациентов без сформировавшегося когнитивного дефицита или с минимальными (мягкими, легкими) когнитивными нарушениями. Результаты исследований, посвященных изучению возможности  активации процессов нейропластичности у больных с деменцией, оказались менее обнадеживающими  [30]. В этой связи необходимо  подчеркнуть необходимость тщательного учета состояния пациента при начале лечебных мероприятий. Более значимого клинического эффекта можно ожидать при комбинированном лечении, включающем мероприятия вторичной профилактики цереброваскулярных заболеваний, препаратов, улучшающих кровообращение и метаболизм головного мозга и методики немедикаментозного воздействия.

Список литературы

1. Жетишев Р.Р., Михайлова Н.А., Камчатнов П.Р., Иващенко Р.А. Асимптомные инфаркты головного мозга: факторы риска и когнитивные нарушения.   Журн. неврол. и психиатр. им. С.С. Корсакова. Инсульт.  2014; 3 (2): 3-7. [Zhetishev R.R., Mihajlova N.A., Kamchatnov P.R., Ivashchenko R.A. Asimptomnye infarkty golovnogo mozga: faktory riska i kognitivnye narusheniya.   Zhurn. nevrol. i psihiatr. im. S.S. Korsakova. Insul't.    2014; 3 (2): 3-7.].
2. Гусев Е.И., Скворцова В.И. Ишемия головного мозга. М: Медицина. 2001. [Gusev E.I., Skvorcova V.I. Ishemiya golovnogo mozga. M: Medicina. 2001].
3. Парфенов В.А., Вербицкая С.В., Старчина Ю.А. Вторичная профилактика инсульта на основе антигипертензивной терапии. Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика. 2012;  1:  96-101. [Parfenov V.A., Verbickaya S.V., Starchina YU.A. Vtorichnaya profilaktika insul'ta na osnove antigipertenzivnoj terapii. Nevrologiya, nejropsihiatriya i psihosomatika. 2012;  1:  96-101.].
4. Парфенов В.А. Хасанова Д.Р. Ишемический инсульт. М., МИА. 2012 – 288. [Parfenov V.A. Hasanova D.R. Ishemicheskij insul't. M., MIA. 2012-288].
5.  Фрис Я.Е., Камчатнов П.Р., Шелякина Л.А. Информированность населения о факторах риска сосудистых заболеваний головного мозга и клинических проявлений инсульта. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2010; 9(2): 3-12. [Fris YA.E., Kamchatnov P.R., Shelyakina L.A. Informirovannost' naseleniya o faktorah riska sosudistyh zabolevanij golovnogo mozga i klinicheskih proyavlenij insul'ta. Zhurnal nevrologii i psihiatrii im. S.S.Korsakova. 2010; 9(2): 3-12.].
6. Luo F., Guo Y., Peng R.  et al. Polypill-Based Therapy: A Promising Therapeutic Strategy. Heart Lung Circ. 2017 Mar 6. pii: S1443-9506(17)30088-4. doi: 10.1016/j.hlc.2017.02.004.
7. Gupta S., Singh P., Sharma B., Sharma B. Neuroprotective Effects of Agomelatine and Vinpocetine Against Chronic Cerebral Hypoperfusion Induced Vascular Dementia. Curr Neurovasc Res. 2015;12(3):240-52.
8. Bonoczk P. , Gulyas B., Adam-Vizi V. et al. Role of sodium channel inhibition in neuroprotection: effect of vinpocetine. Brain Res Bull. 2000; 53: 245— 254.
9. Cai Y., Knight W., Guo S. et al. Vinpocetine suppresses pathological vascular remodeling by inhibiting vascular smooth muscle cell proliferation and migration. J Pharmacol Exp Ther. 2012; 343(2): 479-88. doi: 10.1124/jpet.112.195446.
10. Wang H., Zhang K., Zhao L. et al. Anti-inflammatory effects of vinpocetine on the functional expression of nuclear factor-kappa B and tumor necrosis factor-alpha in a rat model of cerebral ischemia-reperfusion injury. Neurosci Lett. 2014; 566:247-51. doi: 10.1016/j.neulet.2014.02.045.
11. Shang Y., Wang L., Li Y., Gu P. Vinpocetine Improves Scopolamine Induced Learning and Memory Dysfunction in C57 BL/6J Mice. Biol Pharm Bull. 2016 Sep 1;39(9):1412-8. doi: 10.1248/bpb.b15-00881.
12. Stockburger C., Miano D., Pallas T. et al. Enhanced Neuroplasticity by the Metabolic Enhancer PiracetamAssociated with Improved Mitochondrial Dynamics and Altered Permeability Transition Pore Function. Neural Plast.  2016;2016:8075903.
13. Reddy P. H., Manczak M., Mao P. et al. Amyloid-beta and mitochondria in aging and Alzheimer’s disease: implications for synaptic damage and cognitive decline. Journal of Alzheimer’s Disease. 2010;  20 (2): 499–512.
14. Waegemans T., Wilsher C.,  Danniau, S. et al. Clinical efficacy of piracetam in cognitive impairment: a meta-analysis. Dementia and Geriatric Cognitive Disorders. 2002;  13(4): 217–224.
15. Winblad B. Piracetam: a review of pharmacological properties and clinical uses. CNS Drug Reviews. 2005; 11(2): 169–182.
16. Fang Y., Qiu Z., Hu W. et al.  Effect of piracetam on the cognitive performance of patients undergoing coronary bypass surgery: a meta-analysis. Experimental and Therapeutic Medicine. 2014; 7(2):  429–434.
17. Zhang J., Wei R., Chen Z., Luo B. Piracetam for Aphasia in Post-stroke Patients: A Systematic Review and Meta-analysis of Randomized Controlled Trials. CNS Drugs. 2016; 30(7): 575-87. doi: 10.1007/s40263-016-0348-1.
18. Melnikov OA., Lilenko SV., Nauta J., Ouwens MJ. Betahistine plus piracetam dual therapy versus betahistine monotherapy for peripheral vestibular vertigo: a confounder-corrected subanalysis of the OSVaLD study. Curr Med Res Opin. 2015; 31(11): 1951-62. doi: 10.1185/03007995.2015.1067193.
19. Старчина Ю.А., Захаров В.В. Недементные когнитивные нарушения: роль нейрометаболической терапии // Эффективная фармакотерапия. 2017. Вып. 31. Неврология и психиатрия. № 3. С. 8–18. [Starchina Yu.A., Zakharov V.V. Cognitive Impairment of Non-Dementia Origin: the Role of Neurometabolic Therapy //  Effective Pharmacotherapy. 2017.Issue 31. Neurology and Psychiatry. Issue 3. P. 8–18. ]
20. Захаров В.В. Винпотропил в лечении дисциркуляторной энцефалопатии с додементными когнитивными нарушениями. Журн неврол и психиат. им.С.С. Корсакова. 2010; 110(11): 13-16. [Zaharov V.V. Vinpotropil v lechenii discirkulyatornoj ehncefalopatii s dodementnymi kognitivnymi narusheniyami. Zhurn nevrol i psihiat. im.S.S. Korsakova. 2010; 110(11): 13-16.].
21. Филимонов В.А., Клюева В.Н., Кондрашова И.Н. Винпотропил в лечении сосудистых заболеваний головного мозга. Журн неврол и психиат. им.С.С. Корсакова. 2007; 2: 52—56. [Filimonov V.A., Klyueva V.N., Kondrashova I.N. Vinpotropil v lechenii sosudistyh zabolevanij golovnogo mozga. Zhurn nevrol i psihiat. im.S.S. Korsakova. 2007; 2: 52—56.].
22. Кузнецов А.Н., Даминов В.Д. Применение Винпотропила в восстановительном лечении больных, перенесших церебральный инсульт. Лечение нервных болезней. 2008; 1: 23: 36—40. [Kuznecov A.N., Daminov V.D. Primenenie Vinpotropila v vosstanovitel'nom lechenii bol'nyh, perenesshih cerebral'nyj insul't. Lechenie nervnyh boleznej. 2008; 1: 23: 36—40.].
23. Deshmukh R., Sharma V., Mehan S. et al. Amelioration of intracerebroventricular streptozotocin induced cognitive dysfunction and oxidative stress by vinpocetine -- a PDE1 inhibitor. Eur J Pharmacol. 2009; 620(1-3): 49-56. doi: 10.1016/j.ejphar.2009.08.027.
24. Баранцевич Е.Р., Посохина О.В. Подходы к терапии неврологических проявлений сахарного диабета. Журн неврол и психиат. им.С.С. Корсакова. 2010; 42: 5—30: 45—51. [Barancevich E.R., Posohina O.V. Podhody k terapii nevrologicheskih proyavlenij saharnogo diabeta. Zhurn nevrol i psihiat. im.S.S. Korsakova. 2010; 42: 5—30: 45—51.].
25. Воробьева О.В., Тамарова Е.С. Эффективность винпотропила в терапии ранних проявлений цереброваскулярной патологии. Журн неврол и психиат.им.С.С. Корсакова. 2010; 9: 39-44. [Barancevich E.R., Posohina O.V. Podhody k terapii nevrologicheskih proyavlenij saharnogo diabeta. Zhurn nevrol i psihiat. im.S.S. Korsakova. 2010; 9: 39-44.].
26. Sweatt D. Neural plasticity and behavior – sixty years of conceptual advances. J. of Neurochemistry. 2016; 139(2): 179-199. doi: 10.1111/jnc.13580
27. Albert  S., Kesselring J.  Neurorehabilitation of stroke. Journal of Neurology 2012; 259(5):  817-832, DOI: 10.1007/s00415-011-6247-y
28. Fotuhi M., Lubinski B., Hausterman N., T. et al. A personalized 12-week “brain fitness program” for improving cognitive function and increasing the volume of hippocampus in elderly with mild cognitive impairment. J Prev Alz Dis 2016;3(3):133-137. http://dx.doi.org/10.14283/jpad.2016.92
29. Teixeira C., Gobbi S., Pereira J., Vital T. Effects of square-stepping exercise on cognitive functions of older people. Psychogeriatrics. 2013; 13(3):148-56.
30. Dimitriou  T.,  Tsolaki M.  Evaluation of the efficacy of randomized controlled trials of sensory stimulation interventions for sleeping disturbances in patients with dementia: a systematic review.  Clinical Interventions in Aging 2017:12 543–548