/ Субъективные и недементные когнитивные нарушения

Авторы: К.м.н. Старчина Ю.А., д.м.н. Захаров В.В.

Источник: Кафедра нервных болезней и нейрохирургии лечебного факультета ФГАОУ ВО Первого МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России

PDF версия статьи:

Ключевые слова: деменция, недементные когнитивные нарушения, умеренные когнитивные нарушения, легкие когнитивные нарушения, субъективные когнитивные нарушения, профилактика, лечение, Соннован, Винпотропил, МексиВ6, Холитилин
Абстракт: В последние десятилетия возрастает интерес к недементным когнитивным расстройствам-умеренным (УКН), легким (ЛКН) и субъективным (СКН) когнитивным нарушениям (КН). Эпидемиологические исследования свидетельствуют о высокой распространенности КН в общей популяции людей пожилого возраста (10-15%) и среди пациентов на амбулаторном поликлиническом приеме (до 70%). КН-полиэтиологический синдром, ведущую роль в развитии которого играют болезнь Альцгеймера (БА), цереброваскулярные заболевания и их сочетание. УКН прогрессируют до деменции со скоростью примерно 10-15% в год; тем не менее, при коррекции сосудистых и метаболических факторов риска они долгие годы могут находиться в стабильном состоянии. Поскольку противодементные препараты не показали своей эффективности при более легких формах КН, ведущую роль в их лечении играет нейрометаболическая терапия.

Деменция представляет собой синдром тяжелого полифункционального расстройства когнитивных функций, который влияет на память, мышление, поведение и способность выполнять повседневные действия. Деменция-это конечный этап сосудистых, нейродегенеративных и других заболеваний, сопровождающихся когнитивным снижением. Клиническая манифестация КН происходит, как правило, через несколько десятков лет после начала патологического процесса в головном мозге. В настоящее время деменция является неизлечимым заболеванием, поэтому особое внимание следует уделять недементным, или додементным КН, которые имеют еще большую распространенность, и при адекватном лечении могут длительно находится в стабильном состоянии или даже регрессировать. Кроме того, КН часто сочетаются со многими соматическими заболеваниями и при ряде состояний могут быть первым и ведущим клиническим синдромом. Наличие КН затрудняет лечение соматической патологии, так как из-за когнитивной несостоятельности снижается приверженность пациента к выбранному лечению и обследованию.

Эпидемиология КН
В 2010 году глобальная распространенность деменция составила 35,6 миллиона человек, и эта цифра, как ожидается, удвоится к 2030 году и увеличится более чем в три раза к 2050 году. Кроме того, по оценкам, ежегодные затраты на деменцию составили 604 триллиона долларов в 2010 году [1,2]. С ростом распространенности деменции эти расходы, как ожидается, увеличатся на 85% к 2030 году, что сделает деменцию самым дорогостоящим хроническим заболеванием, связанным со старением. 

Распространенность УКН варьирует от 12% до 18% у лиц старше 60 лет, что находит отражение в многочисленных международных исследованиях [3-6]. Распространенность УКН увеличивается с возрастом: от 10% в возрасте 70-79 лет до 25% в возрасте 80-89 лет [7]. Многие исследования показывают, что риск БА значительно выше у женщин, чем у мужчин, и поэтому предполагается, что вероятность развития УКН у женщин также выше по сравнению с мужчинами. Практически ничего не известно о культурных и расовых факторах, влияющих на клиническую манифестацию синдрома УКН.
В России, по данным эпидемиологического исследования ПРОМЕТЕЙ, проведенного в 2004—2005 гг., распространенность КН среди 3210 амбулаторных неврологических пациентов из 33 городов 30 регионов России составила 73% (СКН — 14%, ЛКН и УКН — 44%, деменция — 25%) [8]. Следует отметить, что в исследовании использовались только наиболее простые скрининговые тесты для диагностики выраженных КН, которые могут быть недостаточно чувствительны к более легким КН. 

Умеренные когнитивные нарушения
В 1997 г. R. Petersen [9-12] предложил термин и диагностические критерии синдрома УКН (англ. — mild cognitive impairment, MCI). В настоящее время под УКН понимают полиэтиологический синдром нарушения памяти и/или других когнитивных функций, не приводящий к социальной, бытовой или профессиональной дизадаптации. Сам пациент или его окружение предъявляют жалобы на снижение когнитивных функций, а показатели нейропсихологических тестов при синдроме УКН явно отличаются от возрастной нормы. При этом синдром УКН не приводит к существенным ограничениям в повседневной деятельности пациента, хотя освоение новых сложных интеллектуальных навыков может быть затруднительным или невозможным. 

Выделяют 4 клинических варианта синдрома УКН: монофункциональный тип, при котором нарушается преимущественно какая-либо одна сфера когнитивной деятельности (амнестический тип, с преимущественным нарушением памяти, и неамнестический тип, с нарушением какой-либо другой когнитивной функции), и полифункциональный тип, при котором вовлекаются сразу несколько когнитивных доменов (выделяют, соответственно, тип с нарушениями памяти и без нарушений памяти) [13, 14]. Амнестический монофункциональный вариант, при котором страдает преимущественно память, как предполагается, связан с дебютом БА [10]. Неамнестическая форма может быть связана с цереброваскулярными заболеваниями, деменцией с тельцами Леви, болезнью Паркинсона, фронто-темпоральной деменцией, атипичной БА, или не иметь конкретной патологической основы.

Причины развития синдрома УКН сходны с таковыми при деменции, так как в большинстве случаев УКН представляют собой «продрому» её развития. Считается, что самыми частыми причинами когнитивных нарушений служат БА, цереброваскулярная патология, смешанный сосудисто-нейродегенеративный процесс, деменция с тельцами Леви, фронтотемпоральная деменция.

Прогрессирование УКН до деменции происходит со скоростью 10-15% за год и 50-70% за пять лет [11-13]. Более быстрое прогрессирование наблюдается у пациентов более старшего возраста, с низким уровнем образования, атрофией гиппокампа и значительным сосудистым поражением головного мозга по данным МРТ, соматической отягощенностью, семейным анамнезом деменции. При адекватной коррекции сосудистых факторов риска течение синдрома УКН может оставаться стабильным в течение многих лет. 

Легкие когнитивные нарушения.
У некоторых пациентов, предъявляющих жалобы когнитивного плана и обеспокоенных состоянием своих когнитивных функций, можно выявить отдельные симптомы когнитивного снижения преимущественно нейродинамического характера (снижение скорости реакции, брадифению, трудности концентрации внимания и избыточную отвлекаемость, повышенную чувствительность к интерферирующим воздействиям), подтверждаемые результатами нейропсихологических тестов, отличными от возрастной нормы, которые не формируют пока четко очерченного синдрома УКН. В 2005 году академик Н.Н. Яхно предложил, наряду с деменцией и УКН, выделять синдром легких когнитивных нарушений (ЛКН)— отдельные когнитивные симптомы, которые могут флюктуировать, не вызывают затруднений в повседневной жизни, в том числе и в наиболее сложных видах профессиональной и социально-бытовой активности, но, тем не менее, вызывают обеспокоенность со стороны субъекта и представляют собой снижение когнитивных способностей по сравнению с индивидуальной нормой [13-15].

Субъективные когнитивные нарушения
Субъективные КН, или субъективное снижение познавательных функций (СКН) у пожилых людей диагностируются, когда имеются лишь жалобы пациента на ухудшение памяти и других когнитивных функций по сравнению с исходно более высоким уровнем, но ни одним, даже самым чувствительным нейропсихологическим тестом не удается подтвердить объективного когнитивного снижения, хотя проблема может быть весьма актуальна для самого пациента и совершенно незаметна для окружающих. Bassett S и Folstein M [16] обнаружили, что 43% лиц в возрасте от 65 до 74 лет сообщают о субъективных проблемах с памятью, в то время как распространенность деменции в этой возрастной группе является низкой, с частотой менее 2,5% [17]. Существует немало сложностей, связанных с изучением СКН. Недавние исследования показали, что пациенты с СКН представляют собой гетерогенную группу [18], включающую вариации нормальных когнитивных функций, различные заболевания, умеренные психологические проблемы (депрессию), фактор выраженного психосоциального стресса в повседневной жизни, и собственно пациентов с повышенным риском развития деменции.  Edmonds E и соавт. [19] показали, что субъективные когнитивные жалобы в ряде случаев могут способствовать гипердиагностике СКН, поскольку когнитивно сохранные люди склонны переоценивать когнитивные проблемы, в то время как пациенты с УКН и объективным дефицитом памяти часто недооценивают свои когнитивные проблемы. Кроме того, пациенты с УКН и положительными биомаркерами БА в ликворе чаще недооценивали свои когнитивные проблемы, в отличие от пациентов с отрицательными значениями биомаркеров БА. Значительные корреляции были найдены между субъективными когнитивными жалобами и симптомами депрессии.
СКН, тем не менее, все больше признаются в качестве потенциального показателя самых ранних стадий когнитивного снижения и предиктора возможного прогрессирования до деменции [20-23]. Более того, появляются свидетельства ассоциации СКН с биомаркерами БА и нейровизуализационными маркерами, такими, как атрофия серого вещества [24-26], гипометаболизм [27] и отложение бета-амилоида [28-30], в отсутствие объективной когнитивной дисфункции или депрессии. Учитывая исследования, поддерживающие роль СКН в качестве фактора риска развития БА у некоторых людей, были разработаны Диагностические критерии синдрома субъективных КН (Subjective cognitive decline initiative working group-2014):
• жалобы на стойкое ухудшение по сравнению с прошлым умственной работоспособности, возникшее без видимой причины;
• отсутствие отклонений от возрастной нормы по данным когнитивных тестов, используемых для диагностики БА и других дементирующих заболеваний с КН;
• отсутствие связи когнитивных жалоб с установленным диагнозом неврологического или психиатрического заболевания или интоксикацией [18].
Ряд авторов отмечает длительную когнитивную стабильность синдрома СКН, в исследовании Hessen E. И соавт. было показано, что прогрессирование до УКН происходит только у 9%, а до деменции-у 5% пациентов на протяжение 6 лет [31]. Предикторами прогрессирования были исходно низкий уровень амилоида β42 в ликворе и снижение памяти в первые 2 года наблюдения. 86% пациентов оставались когнитивно стабильными на протяжение всего периода наблюдения, что свидетельствует о неврологической «доброкачественности» СКН. Eckerström M и соавт. показали, что фактор стресса и симптомы депрессии были почти в два раза более распространены среди пациентов с СКН по сравнению с пациентами с УКН, а в отношении положительных биомаркеров БА наблюдалась обратная зависимость-при УКН их распространенность составила 35%, а при СКН-14,4%, что свидетельствует о необходимости тщательной оценки психологического и эмоционального состояния пожилых пациентов с когнитивными жалобами [32].

Диагностика
Диагностика недементных КН включает в себя сбор анамнеза, тщательную оценку жалоб пациента, определение степени независимости пациента в повседневной жизни и обязательную верификацию наличия КН-проведение нейропсихологического обследования. Показатели нейропсихологических тестов должны быть сравнены с таковыми контрольной группы без жалоб на память, соответствующей по возрасту (и, в идеале, оцениваться с учетом полученного образования). Оценка легких степеней КН, особенно когда жалобы пациентов не подтверждаются результатами нейропсихологического обследования, может представлять собой серьезную проблему. Врач может иметь дело с пациентом с ЛКН или УКН, побочным действием принимаемых лекарственных препаратов, с эмоциональными нарушениями-в этом случае жалобы могут быть вызваны психологическим состоянием, а не органическим расстройством мозга.

Жалобы когнитивного характера, которые могут предъявлять пациенты, включают в себя ухудшение памяти, повышенную забывчивость, снижение концентрации внимания при умственной нагрузке, повышенную утомляемость, трудности подбора нужного слова в разговоре, «несвежую голову», «туман в голове». ‎У больных с синдромом ЛКН и даже УКН часто присутствуют расплывчатые и субъективные симптомы снижения когнитивных функций, которые могут быть трудно дифференцируемы от снижения производительности памяти у пожилых людей. Считается, что наиболее распространенным симптомом является снижение памяти, в соответствии с чем распространено мнение, что амнестический тип УКН-наиболее распространенная разновидность. Однако некоторые исследования утверждают, что наиболее распространенная форма УКН затрагивает сразу несколько сфер когнитивной деятельности [33].‎ ‎Менее частые симптомы включают речевые нарушения (например, трудности в подборе слов), снижение концентрации внимания и ухудшение зрительно-пространственных навыков (например, дезориентация в знакомой обстановке в отсутствие моторных и сенсорных нарушений.‎ Разграничение чисто когнитивных симптомов от тех, которые могут быть обусловлены различной степенью сенсорной депривации (например, потерей слуха или остроты зрения), которые сосуществуют у одного и того же пациента, может быть очень сложным. 
‎Депрессия-распространенное расстройство в популяции пожилых людей (примерно 15%), которое часто сопровождается расплывчатыми соматическими симптомами, тревожностью и жалобами на неспособность сосредоточиться и плохую память. Эти пациенты обычно отрицают снижение фона настроения, но часто жалуются на симптомы нарушения сна, ангедонию, потерю аппетита и отсутствие мотивации. Депрессия может сопровождаться когнитивной дисфункцией, которая регрессирует при успешном лечении эмоциональных расстройств.‎ ‎Связь между депрессией и БА сложна и неоднозначна. Данные Фрамингемского исследования свидетельствуют об эпидемиологической ассоциации: риск развития БА и деменции увеличивается на 50% у пациентов, имеющих депрессию в начале исследования‎ [‎‎34‎‎]. ‎‎Во время 17-летнего последующего периода наблюдения у 21,6% участников, которые имели депрессию в начале исследования, развилась деменция, по сравнению с 16,6% тех, которые не имели эмоциональных нарушений. ‎В другом исследовании было отмечено особенно пагубное влияние депрессии: один эпизод депрессии в анамнезе увеличивал риск развития деменции на 87-92%, тогда два или более эпизода увеличивали риск деменции почти в два раза (но не влияли на риск развития УКН)‎ ‎ [‎‎35‎]. Учитывая вышесказанное, обязательным является скрининг эмоциональных нарушений у пожилых пациентов с когнитивными жалобами с использованием общепринятых шкал депрессии и тревоги (шкала депрессии Бека, госпитальная шкала депрессии и тревоги, шкала депрессии Гамильтона, шкала тревожности Спилбергера).
Для проведения нейропсихологического тестирования следует использовать методики, направленные на оценку памяти, управляющих лобных и других когнитивных функций, которые имеют возрастные нормативы. Распространенные скрининговые шкалы для оценки когнитивных функций, такие, как Краткая шкала оценки психического статуса (КШОПС), могут быть недостаточны чувствительны на стадии недементных когнитивных нарушений. Более информативной является Монреальская шкала оценки когнитивных функций (МоCa-тест), с помощью которой можно диагностировать УКН. Для диагностики ЛКН следует использовать только стандартные нейропсихологические тесты на отдельные когнитивные функции (память, внимание, речь, праксис и др.) [14]. Тем не менее, невозможно оценить степень тяжести когнитивных нарушений, основываясь только лишь на результатах нейропсихологических тестов. Ключевой момент-критерий самостоятельности пациента в повседневной жизни, наличие социальной, бытовой и профессиональной дизадаптации, оценить которую можно после беседы с родственниками пациента. При наличии выраженных затруднений хотя бы в одной из перечисленных сфер должен быть поставлен диагноз деменции. При УКН пациент может испытывать незначительные затруднения, по сравнению с прошлым опытом, в некоторых сферах, но эти затруднения не ограничивают его независимость. ЛКН не влияют на самостоятельность пациента и не вызывают дизадаптации.

Обязательным в диагностике когнитивных нарушений является проведение нейровизуализации, предпочтительно МРТ, для верификации органического поражения головного мозга. Цель нейровизуализации-выявление атрофических изменений в гиппокампе и височной доле головного мозга, лакунарных инфарктов, перивентрикулярного и субкортикального лейкоареоза, постинсультных изменений, а также исключение потенциально обратимых причин когнитивного снижения-опухолей, хронической субдуральной гематомы и т.п. Примерно 5% случаев когнитивных нарушений являются потенциально обратимыми, поэтому в ряде случаев необходимо проведение лабораторных тестов и дополнительных параклинических методов диагностики. Причинами потенциально обратимых когнитивных нарушений могут быть дефицит гормонов щитовидной железы, дефицит витамина В12 и фолиевой кислоты, дефицит витамина D, гипергомоцистеинемия, диcметаболические нарушения при сахарном диабете, почечной и печеночной недостаточности.
Биомаркеры болезни Альцгеймера, изученные за последние два десятилетия, можно разделить на два класса: (1) визуализация накопления амилоида и тау-протеина в головном мозге, изменения объема мозга и снижение обмена веществ в мозге и (2) показатели содержания соответствующих белков в спинномозговой жидкости. В начале 2017 года в документе «Факты и цифры болезни Альцгеймера 2017 года» [36] Ассоциация болезни Альцгеймера предложила включить исследование биомаркеров в критерии болезни Альцгеймера 1984 года, установленные Национальным институтом неврологических и коммуникативных расстройств и инсульта и Ассоциацией болезни Альцгеймера и связанных с ними расстройств. Положительные значения биомаркеров у пациентов с нормальными показателями когнитивных функций и УКН позволят диагностировать доклиническую стадию болезни Альцгеймера и начать как можно более ранние профилактические и терапевтические мероприятия. Возможно, это позволит перевести болезнь Альцгеймера из разряда заболевания, ведущего к бесповоротной потере когнитивных функций, независимости пациента и смерти, в разряд хронического заболевания, такого же, как сердечно-сосудистые заболевания, СПИД или некоторые виды рака, которые можно оптимально контролировать с помощью раннего вмешательства [36].

Лечение
В настоящее время не разработано четких рекомендаций по лекарственной терапии недементных КН. Доказана важная роль коррекции всех сосудистых факторов риска, включающая адекватную антигипертензивную терапию, прием статинов при гиперлипидемии, прием антитромбоцитарных препаратов после инфаркта миокарда и инсульта, и непрямых антикоагулянтов при фибрилляции предсердий, контроль сахара крови при сахарном диабете [37, 38]. ‎Результаты исследования с участием 361 пациента с БА, сосудистой или смешанной деменцией свидетельствуют, что прием центрально действующих ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента может снизить скорость ухудшения когнитивных функций у больных с деменцией, независимо от уровня артериального давления‎ ‎ [39‎‎]. ‎При назначении антигипертензивной терапии пациенту с КН следует оценивать наличие и степень атеросклеротического поражения прецеребральных и церебральных сосудов. Если имеются множественные, пусть и гемодинамически незначимые атеросклеротические бляшки, не следует стремиться при антигипертензивной терапии к достижению нормотензии, в ряде случаев допустимым может быть уровень артериального давления 140-150/85-90 мм рт.ст. Исследование University of Michigan Health and Retirement Study с участием более 5000 пожилых людей показало, что агрессивное снижение АД у пациентов старше 65 лет уже не имело никаких дополнительных преимуществ в плане профилактики инсульта и сердечно-сосудистых событий, напротив, увеличивался риск падений [40].

Чрезвычайно важна коррекция имеющихся эмоциональных нарушений, с учетом их высокой распространенности среди пожилых людей. При выборе антидепрессантов следует помнить, что трициклические антидепрессанты обладают большим количеством неблагоприятных побочных эффектов вследствие холинолитических свойств и могут даже усугублять степень КН. Следует отдавать предпочтение современным антидепрессантам из групп селективных ингибиторов обратного захвата серотонина, серотонина и норадреналина.  

Еще один важный пункт профилактики прогрессирования КН-это своевременная коррекция нарушений слуха и зрения (консультация сурдолога, подбор слухового аппарата, операции по поводу катаракты и подбор очков). Сенсорная депривация ухудшает состояние когнитивных функций и способствует быстрому прогрессированию когнитивных расстройств вплоть до деменции [41-44].
Уже доказанной можно считать роль умеренной интенсивности физических упражнений в середине жизни и сохранение длительной, желательно пожизненной интеллектуальной активности для профилактики развития и прогрессирования когнитивных нарушений. Наибольший интерес представляют в этом плане занятия йогой, медитация, танцы, пение, пользование компьютером, активное участие в социальной жизни, занятия хобби и ремеслами [45-47].

Очень важна для пациентов с начальными стадиями КН достаточная продолжительность и хорошее качество сна, так как во время сна происходит консолидация знаний, полученных в течение дня. Нарушения сна (инсомния, апноэ сна, изменения продолжительности сна, фрагментация сна) являются независимыми предикторами развития КН и появляются задолго до их манифестации [48-50]. Апноэ сна вызывает гипоксию структур головного мозга, наиболее чувствителен к которой гиппокамп. Использование традиционных снотворных препаратов ограничено у пациентов с КН; так, например, установлено, что частое применение бензодиазепинов на 20-50% увеличивает риск развития деменции у пациентов старше 60 лет [51,52]. Препаратами выбора в лечении нарушений сна у пациентов с КН могут стать мелатонинергические лекарственные средства. Кроме нормализации сна, обсуждается также потенциальное положительное влияние мелатонина на когнитивные функции [53,54]. Безрецептурным препаратом, облегчающим засыпание и нормализующим структуру сна, является Соннован, содержащий 3 мг мелатонина. Соннован принимается за 30-40 минут до сна, обладает антистрессовым, адаптогенным и анксиолитическим эффектом, не вызывает симптома «сонного похмелья».

В настоящий момент предполагается, что наибольший эффект в плане профилактики развития и прогрессирования недементных КН может быть достигнут путем воздействия сразу на несколько факторов риска, включая физическую активность, диету, сосудистые факторы риска, а также проведение когнитивных тренировок, о чем свидетельствует первое в своем роде рандомизированное контролируемое исследование Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability (FINGER), проводимое под руководством профессора Мии Кивипелто из Каролинского института в Стокгольме, Швеция [55]. В исследование были включены 1260 человек из Финляндии, в возрасте от 60 до 77 лет, которые были рандомизированы в группу многодоменного вмешательства или контрольную группу, которая получала только регулярные медицинские советы. Участники не имели существенных когнитивных нарушений, но обладали несколькими факторами риска их развития. В группе вмешательства программа была сосредоточена на четырех основных областях: физические упражнения, рекомендации по питанию на основе финских Рекомендаций по питанию, предоставляемых диетологами, когнитивный тренинг, и  управление метаболическими и сосудистыми факторами риска на основе Национальных руководящих принципов, что включало регулярные измерения артериального давления (АД), веса, индекса массы тела, окружности талии и бедра, медицинских осмотров, а также рекомендации по изменению образа жизни. Через 2 года в группе вмешательства было отмечено улучшение на 25% общего когнитивного балла (глобального показателя когнитивных функций-z) по сравнению с контрольной группой (P = 0,03).  Преимущество было особенно заметно в областях способности к обработке информации (улучшение на 150%, P = 0,029) и исполнительных функций (улучшение на 83%, р = 0,039) по сравнению с контролем.

В настоящий момент стратегия выбора лекарственной терапии КН определяется степенью их тяжести. При деменции различной этиологии (БА, сосудистая и смешанная деменция, деменция с тельцами Леви) рекомендован прием только ингибиторов центральной ацетилхолинэстеразы и мемантина [56]. Однако, как показали многочисленные исследования, на этапе недементных КН указанные препараты недостаточно эффективны, выраженность побочных эффектов превышает потенциальную терапевтическую пользу, и их прием не замедляет прогрессирование УКН до деменции [57-59]. Поэтому при лечении ЛКН и УКН наиболее активно используются вазоактивные и нейрометаболические препараты, которые можно считать патогенетической терапией недементных когнитивных нарушений, особенно сосудистой этиологии. Широко используется комбинация препаратов с вазоактивным и ноотропным действием. Винпотропил представляет собой комбинацию двух компонентов в фиксированных дозах–Винпотропил 5/400 капсулы (винпоцетин 5 мг и пирацетам 400 мг) и Винпотропил 10/800 таблетки, покрытые оболочкой (винпоцетин 10 мг и пирацетам 800 мг). Оба компонента (винпоцетин и пирацетам) являются наиболее часто назначаемыми в клинической практике препаратами. Многолетний опыт практического применения свидетельствует о позитивном влиянии винпоцетина и пирацетама на когнитивные функции, а одновременное их назначение обладает потенцирующим действием и позволяет уменьшить количество принимаемых таблеток, что способствует повышению приверженности пациента длительному лечению [60]. В исследовании с участием 60 пациентов в возрасте от 47 до 80 лет с недементными КН, Винпотропил 5/400 назначался по две капсулы три раза в день в течение двух месяцев. На фоне лечения было отмечено достоверное увеличение объема оперативной памяти и беглости речи, улучшение показателей слухоречевой памяти, скорости реакции и концентрации внимания [60-63]. Был отмечен благоприятный профиль безопасности и переносимости Винпотропила. Наличие двух форм выпуска препарата Винпотропил с двумя дозировками винпоцетина и пирацетама -5/400 и 10/800 позволяет выбрать схему терапии, наиболее адекватную клинической ситуации-от стартовой терапии с постепенным титрованием дозы или у пациентов с полиморбидностью, требующих назначения более низких дозировок препарата, до эффективной терапевтической дозы при меньшем количестве принимаемых таблеток. Винпоцетин и пирацетам обладают дополняющими и усиливающими друг друга фармакологическими эффектами, а оптимальные дозировки в препарате Винпотропил обеспечивают хорошую переносимость и позволяют применять препарат в различных диапазонах суточных дозировок. За счет комбинированного состава Винпотропил оказывает комплексное патогенетическое влияние на факторы развития сосудистых КН. Его комплексное действие проявляется в снижении вязкости крови,  улучшении кровоснабжения ишемизированных участков головного мозга, снижении резистентности сосудов головного мозга, улучшении энергетического обмена клеток мозга посредством стимуляции активности митохондрий, антиоксидантном, метаболическом и нейропротекторном эффекте, что способствует улучшению памяти и других когнитивных функций [64]. Анализ особенностей метаболизма винпоцетина и пирацетама в составе Винпотропила не выявил возможных отрицательных взаимодействий на уровне ферментов лекарственного метаболизма, что свидетельствует о безопасности использования Винпотропила с этой точки зрения. Применение Винпотропила после еды обеспечивает наилучшие условия для биодоступности входящих в него компонентов, исключает неправильное использование препаратов, которое может происходить при комбинированной терапии монопрепаратами, когда пациент использует отдельные препараты в разное время [64].Комбинированные препараты, в частности, Винпотропил, за счет доказанного синергизма компонентов на молекулярном уровне оказывают мультифакторное действие [64] и позволяют сократить количество принимаемых препаратов, что улучшает приверженность пациента длительному лечению и увеличивает эффективность терапии КН. 

Мультитаргетным действием в отношении КН обладает препарат МексиВ 6, содержащий в составе этилметилгидроксипиридина сукцинат (ЭМГПС, 125 мг), органическую соль магния с высокой биодоступностью в виде лактата дигидрата (327,6 мг) и витамин В6 в виде пиридоксина гидрохлорида (10 мг). ЭМГПС обладает ноотропным, антиоксидантным, антигипоксическим, антиконвульсантным, антитромботическим, анксиолитическим действием [65,66]. Входящий в состав МексиВ 6 ЭМГПС относится к производным 3-оксипиридина, водорастворимого антиоксиданта биогенного типа, ингибитора свободнорадикальных процессов. ЭМГПС модулирует активность мембраносвязанных ферментов, рецепторных комплексов (бензодиазепинового, ГАМк, ацетилхолинового), что способствует их связыванию с лигандами, сохранению структурно-функциональной организации биомембран, транспорта нейромедиаторов и улучшению синаптической передачи. ЭМГПС, не являясь ГАМК, способствует повышению содержания этого нейротрансмиттера в головном мозге и улучшает его связывание с ГАМК-рецепторами, а также увеличивает концентрацию в головном мозге дофамина путем активизации дофаминовых нейронов в центральной нервной системе. ЭМГПС повышает резистентность организма к воздействию различных повреждающих факторов при патологических состояниях (стресс, гипоксия и ишемия, интоксикации этанолом и антипсихотическими лекарственными препаратами) [65,66]. Включение пиридоксина и магния усиливает нейропротекторный потенциал ЭМГПС. Магний, входящий в состав МексиВ 6 , обладает рядом важнейших метаболических эффектов: активирует передачу сигналов от рецепторов внутрь клетки, а работа этих сигнальных путей обеспечивает пластичность нервных процессов, долговременную память, адаптацию к стрессовым ситуациям, противодействует снижению работоспособности, слабости, развитию заболеваний ЦНС [65,66]. Магний принимает участие в энергетическом метаболизме – не только в митохондриальном синтезе АТФ, но и в реактомных путях метаболизма углеводов: регулировании секреции инсулина и гликолизе, что имеет существенное значение для профилактики повреждения и сохранности функций ЦНС при глюкозотолерантности, инсулинорезистентности, сахарном диабете, нерациональной диете [65,66]. К сердечно-сосудистым эффектам магния относят поддержание адекватной систолы, профилактику тромбообразования, поддержание структуры соединительной ткани сосудов. Магний обладает и рядом иммунологических эффектов, в частности, противовоспалительным действием [65,66]. Дефицит магния наблюдается у 80-100% пациентов с инсультом, ишемической болезнью сердца, сахарным диабетом, и в 20%-сочетание дефицита магния с дефицитом пиридоксина (витамин В6). Дефицит пиридоксина, другого важнейшего компонента препарата МексиВ6, обнаруживается у 47% пациентов многопрофильного стационара [66]. Пиридоксин считается одним из «нейротропных» витаминов, его молекулярно-биологические эффекты (производные пиридоксина) обширны и включают влияние на метаболизм аминокислот, синтез нейротрансмиттеров, биосинтез витаминов. Пиридоксин активирует метаболические процессы, особенно в условиях гипоксии, участвует в синтезе нейромедиаторов, ГАМК, глицина, серотонина. Действие пиридоксина проявляется в результате связывания производного пиридоксина, пиридоксаль-5-фосфата, более чем со 120 специфическими белками протеома [66]. Сочетание ЭМГПС с пиридоксином и магнием посредством активации пиридоксин-зависимых и магний-зависимых белков способствует потенцированию биологических и терапевтических эффектов ЭМГПС: противовоспалительного, антиоксидантного, противосудорожного, стресс- и нейропротекторного, ноотропного, анксиолитического. МексиВ 6 может быть особенно полезен в лечении пациентов с хронической ишемией головного мозга с симптомами тревоги и астении [65,66]. Прием МексиВ 6 обычно начинают с 1–2 таблеток 1–2 раза в сутки, постепенно увеличивая дозу до 1 таблетки 3 раза в сутки, с целью достижения терапевтического эффекта. Максимальная суточная доза составляет 6 таблеток в сутки. При необходимости проводят повторные курсы терапии длительностью от 2 до 8 недель. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, имеющими недементные КН, астенический синдром, МексиВ 6 может быть препаратом выбора. За счет влияния на патогенез хронического ишемического процесса и коррекции часто встречающегося дефицита магния и витамина В6, МексиВ 6 может существенно повысить эффективность лечения и способствовать снижению риска сердечно-сосудистых осложнений.
В комбинированной терапии хронической ишемии головного мозга могут быть использованы схемы терапии с включением сочетания Винпотропила по 1 таблетке 3 раза в день с МексиВ6 по 1 таблетке 3 раза в день с целью улучшения самочувствия, работоспособности, памяти, вестибулярных функций, и Соннована по 1 таблетке за 1-2 часа до сна с целью нормализации засыпания и улучшения качества сна, улучшения настроения.

Также среди препаратов с доказанным нейротрофическим и нейропротективным действием в лечении КН, не достигающих степени деменции, широко используется холина альфосцерат (Холитилин). Попадая в ткань головного мозга, холина альфосцерат становится донатором холина-предшественника ацетилхолина, важнейшего для когнитивных функций нейромедиатора, и глицерофосфата-предшественника фосфатидилхолина, необходимого компонента нейрональной мембраны [68]. Кроме того, препарат оказывает дозозависимое холиномиметические действие, стимулируя выделение ацетилхолина из пресинаптической щели и способствуя восполнению ацетилхолинергического дефицита в головном мозге [68]. Получено подтверждение наличия у холина альфосцерата нейропротективного действия, не связанного непосредственно со стимуляцией холинергических нейронов. На животной модели была показана его способность замедлять течение астроглиоза и препятствовать разрушению фосфорилированных нейрофиламентов, предупреждая гибель нейронов [68,69]. Лечение, по возможности, следует начинать с парентерального введения препарата (по 1000 мг в сутки внутримышечно или внутривенно) на протяжении 2–3 недель с последующим переходом на пероральный прием по 1200–1600 мг в сутки, курсами продолжительностью до 6 мес. При необходимости проводят повторные курсы Холитилином, а также комбинированную терапию с другими вазоактивными и нейрометаболическими препаратами. 

Таким образом, КН, не достигающие степени деменции-широко распространенное в популяции пожилых пациентов состояние. Несмотря на гетерогенность своей природы, в большинстве случаев они являются продромальной стадией более тяжелой степени КН-деменции. Раннее их выявление, адекватная коррекция всех сосудистых факторов риска, изменение образа жизни, лечение с использованием вазоактивных и нейрометаболических препаратов позволят замедлить прогрессирование КН, а в ряде случаев и вызвать длительную стабилизацию когнитивных функций.

Список литературы:
1. Schaller S, Mauskopf J, Kriza C et al. The main cost drivers in dementia: A systematic review. Int J Geriatr Psychiatry 2014; 30:111–129.
2. Wimo A, Jönsson L, Bond J et al. The worldwide economic impact of dementia 2010. Alzheimers Dement 2013; 9:1–11.e3.
3. Busse A, Hensel A, Gühne U, Angermeyer MC, Riedel-Heller SG. Mild cognitive impairment: long-term course of four clinical subtypes. Neurology. 2006 Dec 26. 67 (12):2176-85. 
4. Di Carlo A, Lamassa M, Baldereschi M, Inzitari M, Scafato E, Farchi G, et al. CIND and MCI in the Italian elderly: frequency, vascular risk factors, progression to dementia. Neurology. 2007 May 29. 68 (22):1909-16. 
5. Ganguli M, Chang CC, Snitz BE, Saxton JA, Vanderbilt J, Lee CW. Prevalence of mild cognitive impairment by multiple classifications: The Monongahela-Youghiogheny Healthy Aging Team (MYHAT) project. Am J Geriatr Psychiatry. 2010 Aug. 18 (8):674-83. 
6. Larrieu S, Letenneur L, Orgogozo JM, Fabrigoule C, Amieva H, Le Carret N, et al. Incidence and outcome of mild cognitive impairment in a population-based prospective cohort. Neurology. 2002 Nov 26. 59 (10):1594-9.
7. Roberts RO, Geda YE, Knopman DS, et al. The Mayo Clinic Study of Aging: design and sampling, participation, baseline measures and sample characteristics. Neuroepidemiology. 2008. 30(1):58-69.
8. Захаров ВВ. Дофаминергическая и норадренергическая терапия когнитивных нарушений. Журнал неврологии и психиатрии. 2006; № 9:43-47.
9. Petersen R.S., Smith G.E., Waring S.C. et al.Aging, memory and mild cognitive impairment. Int Psychogeriatr 1997; 9:37—43.
10. Petersen RC. Mild cognitive impairment as a diagnostic entity. J Intern Med. 2004.Sep;256(3):183-94.
11. Petersen RS, Smith GE, Waring SC et al Mild cognitive impairment: clinical characterization and outcome. Arch. Neurol. 1999, 56: 303–308.
12. Petersen RC, Knopman DS, Boeve BF et al. Mild cognitive impairment: 10 years later. Arch Neurol. 2009, 66: 1447–1455.
13. Парфенов ВА, Захаров ВВ, Преображенская ИС. Когнитивные расстройства. Москва, 2014, 192с.
14. Захаров ВВ. Эволюция когнитивного дефицита: легкие и умеренные когнитивные нарушения. Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика.2012;(2):16-21.
15. Яхно НН. Когнитивные расстройства в неврологической клинике. Неврологический журнал.2006;11(Прил. 1):4—12.
16. Bassett SS, Folstein MF. Memory complaint, memory performance, and psychiatric diagnosis: a community study. J Geriatr Psychiatry Neurol. 1993; 6:105–111.
17. Matthews FE, Arthur A, Barnes LE, et al. A two-decade comparison of prevalence of dementia in individuals aged 65 years and older from three geographical areas of England: results of the Cognitive Function and Ageing Study I and II. Lancet. 2013; 382:1405–1412.
18. Jessen F, Amariglio RE, van Boxtel M, et al. (Subjective Cognitive Decline Initiative (SCD-I) Working Group. A conceptual framework for research on subjective cognitive decline in preclinical Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2014 Nov;10(6):844-52.
19. Edmonds EC, Delano-Wood L, Galasko DR, Salmon DP et al. Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative Subjective cognitive complaints contribute to misdiagnosis of mild cognitive impairment. J Int Neuropsychol Soc. 2014; 20:836–847.
20. Reisberg B, Shulman MB, Torossian C, Leng L, Zhu W. Outcome over seven years of healthy adults with and without subjective cognitive impairment. Alzheimers Dement. 2010;6:11–24. 
21. Jessen F, Wiese B, Bickel H, Eiffländer-Gorfer S, Fuchs A, Kaduszkiewicz H, Köhler M, Luck T, Mösch E, Pentzek M, Riedel-Heller SG, Wagner M, Weyerer S, Maier W, van den Bussche H. for the AgeCoDe Study Group. Prediction of dementia in primary care patients. PLoS One. 2011;6:e16852. 
22. Dufouil C, Fuhrer R, Alpérovitch A. Subjective cognitive complaints and cognitive decline: Consequence or predictor? The epidemiology of vascular aging study. J Am Geriatr Soc. 2005;53:616–621. 
23. Mitchell AJ, Beaumont H, Ferguson D, Yadegarfar M, Stubbs B. Risk of dementia and mild cognitive impairment in older people with subjective memory complaints: Meta-analysis. Acta Psychiatr Scand. 2014;6:1–13.].
24. Jessen F, Feyen L, Freymann K, Tepest R, Maier W, Heun R, Schild HH, Scheef L. Volume reduction of the entorhinal cortex in subjective memory impairment. Neurobiol Aging. 2006;27:1751–1756. 
25. Saykin AJ, Wishart HA, Rabin LA, Santulli RB, Flashman LA, West JD, McHugh TL, Mamourian AC. Older adults with cognitive complaints show brain atrophy similar to that of amnestic MCI. Neurology. 2006;67:834–842. 
26. Striepens N, Scheef L, Wind A, Popp J, Spottke A, Cooper-Mahkorn D, Suliman H, Wagner M, Schild HH, Jessen F. Volume loss of the medial temporal lobe structures in subjective memory impairment. Dement Geriatr Cogn Disord. 2010;29:75–81.
27. Mosconi L, De Santi S, Brys M et al. Hypometabolism and altered cerebrospinal fluid markers in normal apolipoprotein E E4 carriers with subjective memory complaints. Biol.Psychiatry. 2008; 63:609–618.
28. Perrotin A, Mormino EC, Madison CM, Hayenga AO, Jagust WJ. Subjective cognition and amyloid deposition imaging: A Pittsburgh Compound B positron emission tomography study in normal elderly individuals. Arch Neurol. 2012; 69:223–229. 
29. Amariglio RE, Becker JA, Carmasin J, Wadsworth LP, Lorius N, Sullivan C, Maye JE, Gidicsin C, Pepin LC, Sperling RA, Johnson KA, Rentz DM. Subjective cognitive complaints and amyloid burden in cognitively normal older individuals. Neuropsychologia. 2012; 50:2880–2886.
30. van Harten AC, Visser PJ, Pijnenburg YA, Teunissen CE, Blankenstein MA, Scheltens P, van der Flier WM. Cerebrospinal fluid Aβ42 is the best predictor of clinical progression in patients with subjective complaints. Alzheimers Dement. 2013;9:481–487.
31. Hessen E, Eckerström M, Nordlund A, et al. Subjective Cognitive Impairment Is a Predominantly Benign Condition in Memory Clinic Patients Followed for 6 Years: The Gothenburg-Oslo MCI Study. Dement Geriatr Cogn Dis Extra. 2017 Jan-Apr; 7(1): 1–14.
32. Eckerström M, Berg AI, Nordlund A et al.High Prevalence of Stress and Low Prevalence of Alzheimer Disease CSF Biomarkers in a Clinical Sample with Subjective Cognitive Impairment. Dement Geriatr Cogn Disord. 2016;42(1-2):93-105.
33. Яхно Н.Н., Локшина А.Б., Захаров В.В. Легкие и умеренные когнитивные расстройства при дисциркуляторной энцефалопатии. Клин геронтол 2005;11(9):38—9.
34. Saczynski JS, Beiser A, Seshadri S, Auerbach S, Wolf PA, Au R. Depressive symptoms and risk of dementia: the Framingham Heart Study. Neurology. 2010 Jul 6. 75(1):35-41.
35. Dotson VM, Beydoun MA, Zonderman AB. Recurrent depressive symptoms and the incidence of dementia and mild cognitive impairment. Neurology. 2010 Jul 6. 75(1):27-34.
36. Alzheimer’s Association. 2017 Alzheimer’s Disease Facts and Figures. Alzheimers Dement 2017; 13:325-373.
37. Парфенов В А, Старчина Ю. А., Яхно Н. Н. Эпросартан (теветен) в профилактике повторного инсульта и когнитивных нарушений. Неврологический журнал, 2007, 1: 46–51.
38. Парфенов В. А., Хасанова Д. Р. Ишемический инсульт. М.: МИА, 2012, 288.
39. Gao Y, O'Caoimh R, Healy L, Kerins DM, Eustace J, Guyatt G, et al. Effects of centrally acting ACE inhibitors on the rate of cognitive decline in dementia. BMJ Open. 2013. 3(7): e002881.
40. James PA, Oparil S, Carter BL, PharmD1, et al. 014 Evidence-Based Guideline for the Management of High Blood Pressure in Adults Report From the Panel Members Appointed to the Eighth Joint National Committee (JNC 8). JAMA. 2014;311(5):507-520.
41. Amieva H, Ouvrard C, Giulioli C, Meillon C et al. Self-Reported Hearing Loss, Hearing Aids, and Cognitive Decline in Elderly Adults: A 25-Year Study. J Am Geriatr Soc. 2015 Oct;63(10):2099-104.
42. Uchida Y, Nishita Y, Tange C, Sugiura S.The Longitudinal Impact of Hearing Impairment on Cognition Differs According to Cognitive Domain. Front Aging Neurosci. 2016; 8: 201. Published online 2016 Aug 22. 
43. Fritze T, Teipel S, Óvári A, Kilimann I et al. Hearing Impairment Affects Dementia Incidence. An Analysis Based on Longitudinal Health Claims Data in Germany. PLoS One. 2016; 11(7): e0156876.
44. Jefferis JM, Mosimann UP, Clarke MP. Cataract and Cognitive Impairment: A Review of the Literature.Br J Ophthalmol. 2011 Jan; 95(1): 17–23. 
45. Roberts RO, Cha RH, Mielke MM, Geda YE et al. Risk and protective factors for cognitive impairment in persons aged 85 years and older. Neurology. 2015 May; 84 (18):1854-1861 
46. Andel R, Crowe M, Pedersen NL, Fratiglioni L et al.Physical exercise at midlife and risk of dementia three decades later: a population-based study of Swedish twins. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2008 Jan;63(1):62-6. 
47. Ahlskog JE, Geda YE, Graff-Radford NR, Petersen RC et al. Physical Exercise as a Preventive or Disease-Modifying Treatment of Dementia and Brain Aging. Mayo Clin Proc. 2011 Sep; 86(9): 876–884.
48. Gelber RP, Redline S, Ross SW et al. Associations of brain lesions at autopsy with polysomnography features before death. Neurology. 2015 Jan 20; 84(3): 296–303.
49. Yaffe K, Laffan AM, Harrison SL, et al. Sleep-Disordered Breathing, Hypoxia, and Risk of Mild Cognitive Impairment and Dementia in Older Women. JAMA. 2011;306(6):613-619.
50. Chang WP, Liu ME, Chang WC. Sleep apnea and the risk of dementia: a population-based 5-year follow-up study in Taiwan. PLoS One. 2013 Oct 24;8(10):e78655.
51. Gomm W, von Holt K, Thomé F et al. Regular Benzodiazepine and Z-Substance Use and Risk of Dementia: An Analysis of German Claims Data.J Alzheimers Dis. 2016 Sep 6;54(2):801-8. 
52. Billioti de Gage S, Bégaud B, Bazin F et al. Benzodiazepine use and risk of dementia: prospective population based study. BMJ. 2012 Sep 27;345: e6231.
53. Srinivasan V. Melatonin, oxidative stress and neurodegenerative disorders. Ind. J. Exp. Biol. 2002. Vol. 40. No 6. P. 668–679.
54. Cardinalli DP, Brusco L, Liberczuk C, Furio AM. The use of melatonin in Alzheimer’s disease. Neuro Endocrinol Lett. 2002. Vol. 23. Suppl. 1. P. 20–23.
55. Ngandu Т, Lehtisalo J, Solomon A, Levälahti E, et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial. Lancet. Published online March 12, 2015.
56. Дамулин И.В. Болезнь Альцгеймера и сосудистая деменция. Под ред. Н.Н. Яхно. М 2002.
57. Russ TC, Morling JM. Cholinesterase inhibitors for mild cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev 2012;9:CD009132.
58. Diniz BS, Pinto JA, Gonzaga MCG. To treat or not to treat? A meta-analysis of the use of cholinesterase inhibitors in mild cognitive impairment for delaying progression to Alzheimer's disease. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2009;259:248–56.
59. Russ TC. Cholinesterase Inhibitors Should Not Be Prescribed for Mild Cognitive Impairment. Evid Based Med. 2014;19(3):101
60. Захаров ВВ, Локшина АБ, Стаховская АВ. и др. Опыт применения комбинированного препарата Винпотропил на ранних стадиях дисциркуляторной энцефалопатии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2007. Т. 107. № 9. С. 76–78.
61. Воробьева ОВ, Тамарова ЕС. Эффективность Винпотропила в терапии начальных проявлений цереброваскулярной патологии. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010. Т. 110. № 9.С. 39–42.
62. Захаров ВВ. Применение Винпотропила при дисциркуляторной энцефалопатии с недементными когнитивными нарушениями. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010. Т. 110. № 11. С. 13–16.
63. Захаров ВВ, Локшина АБ. Сосудистые когнитивные нарушения и инсульт. Эффективная фармакотерапия.2016. Т25 №3. С. 14-20. 
64. Лагунин АА. Отчет по синергичному действию винпоценина и пирацетама в составе комбинированного препарата Винпотропил (Канонфарма продакшн, Россия).
65. Громова ОА, Торшин ИЮ, Федотова ЛЭ и соавт. МексиВ 6 как результат фортификации этилметилгидроксипиридина сукцината магнием и пиридоксином: протеомные эффекты. Неврология, нейропсихиатрия и психосоматика. 2016;8(4):38–44. 
66. Громова ОА, Торшин ИЮ, Федотова ЛЭ и соавт. Хемореактомный анализ сукцината этилметилгидроксипиридина. Неврология, нейропсихиатрия, психосоматика. 2016;8(3):53–60.
67. Котова ОВ. Дисциркуляторная энцефалопатия: новые возможности комбинированной терапии. Эффективная фармакотерапия. 2013.Т32. №3. С64-70.
68. Tayebati S., Di Tullio M., Tomassoni D., Amenta F. Neuroprotective effect of treatment with galantamine and choline alphoscerate on brain microanatomy in spontaneously hypertensive rats. J Neurol Sci. 2009 15;283(1-2):187-194.
69. Камчатнов ПР, Евзельман МА, Морозова ЮА. Возможности комбинированной терапии пациентов с хроническими расстройствами мозгового кровообращения. Поликлиника. 2017. № 2. С.73-78.

Возврат к списку

Адрес офиса Канонфарма в Москве:
107014 г. Москва,
ул. Бабаевская д.6 стр.1
Тел.: +7 (495) 797–99–54
Факс: +7 (495) 797–96–63
www.canonpharma.ru

Перед применением ознакомьтесь с полным текстом инструкции, имеются противопоказания